カテゴリー: 5-アミノレブリン酸（ALA）

　最近、５-アミノレブリン酸（ALA）が新規機能性アミノ酸として健康食品や美容、がんの診断・治療をはじめ多くの疾患の予防・治療など、ヘルス・メディカルケアー領域に注目されています。ALAは蛋白質を構成するアミノ酸ではなく、生命維持に不可欠なヘムやクロロフィルおよびビタミンＢ₁₂等を生体内で合成する経路の最初の共通物質として、動植物を問わず広く生物界に存在する生命の根源物質です。

１．ALAの生成

　ALAは動物のミトコンドリアや酵母、非硫黄紅色光合成菌を含む一部の細菌類ではALA合成酵素（ALAS）によりTCA回路のメンバーであるスクシニルCoAから合成されます。しかし、植物の葉緑体、藻類、シアノバクテリアなどの酸素発生型光合成を行う生物や他の多くの細菌類ではグルタミン酸からグルタミル酸t-RNA を利用して合成されます。

２．ヘム蛋白の機能

　ALA自体には生理作用がありませんが、ALAによって最終的に生産されたヘムは各組織にて生産されたアポ蛋白と結合し、①酸素の運搬体であるヘモグロビン、②酸素の貯蔵物質である赤筋中のミオグロビン、③エネルギー物質であるATPの生産に関与するチトクローム類、④解毒・薬物代謝に関与するチトクロームP-450類、⑤神経の神経の化学伝達物質であり、血管拡張物質である一酸化窒素や一酸化炭素の生産、⑥代謝調節に関わる甲状腺ホルモンの合成、⑦ホルモンの情報連絡に関与するグアニルシクラーゼ、⑧活性酸素を分解するカタラーゼやペルオキシダーゼ、⑨脳の機能調節に関与するセロトニンや睡眠ホルモンであるメラトニンの合成に関わるトリプトファンピロラーゼなど、生体が健康を保持する上で不可欠な各種ヘム蛋白質の作用基として機能しています。したがって、生体機能の三大情報システムである神経性調節、内分泌調節、免疫調節など多方面にて重要な働きを行っています。

３．ALAの機能性

　ALAはヘム生合成の出発物質として生命科学の重要な位置にあるため、ヘムの減少は様々な疾患や体調不良など（例えば貧血、エネルギー不足による筋疲労、免疫力低下、基礎代謝の低下など）を引き起こすことから、各種ヘルスケアーおよびメディカルケアーに対する有用物質として注目されています。その代表的なものが悪性腫瘍の研究です。外性的にALAを過剰投与すると腫瘍細胞内にポルフィリン誘導体が過剰生産・蓄積されることを利用した皮膚がん治療（光線力学的治療, photodynamic therapy; PDT）が実用化されています。今後、ALAを高濃度で投与した場合に腫瘍組織内に一時的に増加・蓄積するポルフィリン誘導体（特にプロトポルフィリンⅨ（PPⅨ））の光増感性を利用したがんのPDTや診断に広く利用されるようになるでしょう。
　一方、低濃度のALAと鉄やマグネシウムなどのミネラルを組合せることによって、植物や動物などの生物機能に大きな影響をもたらすことが分かってきました。

４．ALAの利用

１）植物への利用

　コスモ石油（株）のALA研究開発グループは、これまで困難であったALAの大量生産の方法を可能にし、植物に対するALAの効果に関する研究を進めてきた結果、①低濃度の添加により光合成能が増強され植物生長促進が得られること、②暗呼吸の抑制、③気孔開度の拡大、④耐塩性・耐寒性向上、⑤収量向上、⑦砂漠緑化、⑧健苗育成、⑨労働時間短縮などの効果を次々と見出しています。ALAを添加すればクロロフィルが増加するのは当然のように思えますが、添加したALA量よりもクロロフィル量は遥かに多いことから、ALAは植物の中で情報伝達物質的な役割を果たしていると考えられています。ALAは微量金属（マグネシウム、鉄、コバルトなど）との組合せが植物生長促進に有効であり、光合成能増強だけでなく、硝酸還元酵素の増強により窒素肥料の取組みを促進する効果もあることがわかっています。

２）健康増進に対する影響

　ALAの生産量が加齢に伴い減少すること、また様々なストレスによってヘムの分解が亢進することなどがら、ALAの健康に関わる研究が本格的に行われるようになりました。我われは、ALAを高齢マウスに適正量投与すると、造血、免疫、抗酸化および運動などの諸機能が亢進することを相次いで見出しました。とくに、免疫の中枢である胸腺重量は加齢に従って萎縮していくことがわかっていますが、ALA投与によって胸腺重量の縮退抑制、増量を見出しました。この増量については、細胞生物学的に詳細な検討を要しますが、胸腺の萎縮が免疫の機能低下および老化促進の原因であることが推測されていることから、ALAの投与によって免疫能の強化、QOLの向上および健康寿命の延伸が図られることが大いに期待されます。ALAの投与によってヘムの生産が亢進するだけでなく、様々な良い遺伝子の発現が見られ、逆に悪い遺伝子の発現抑制によって生体恒常性機能が高まる。すなわち、ALAは生体のホメオスタシス機能を高め、様々な機能障害の改善に有用であると考えます。

３）皮膚への影響

　坪内（皮膚科医）は皮膚とALAとの関係を検討し、ALAと鉄が入った溶液を週２回、計４回エレクトロポレーションにより皮膚内に導入すると、肌水分量が増加し、キメが改善されることを臨床的に明らかにしました。さらに、ALA、鉄投与によってヘムの生産が促進されため、細胞内にて多くの水とエネルギー（ATP）が生産され、水分と活力に満ちた細胞が生まれ変わること、ヒトの線維芽細胞にALAと鉄を加えるとコラーゲンやヒアルロン酸の生産量が増加することなどを報告し、肌のエイジングケアや保湿効果などが期待されています。

４）育毛効果

　伊藤（皮膚科医）はALAを用いた尋常性座そう（ニキビ）の光線力学療法（PDT）を開発し、重傷ニキビ患者へPDTを施したところ、ニキビの治癒と同時に「抜け毛が減った」、「産毛が生えた」という声があり、発毛促進剤としての可能性に着目しました。そこで、伊藤はALAと鉄の組合せによって男女を問わず発毛促進効果の発現の増強および高濃度投与時における光障害の回避を見出しました。ALAは5%ミノキシジル（リアップの主成分）よりも高い発毛促進効果があります。

５）がんの診断と治療

　ALAを用いたPDTの特徴は、治療後に傷跡が残らないことであり、皮膚がんの多い欧米では特に注目されています。また、ALAは腫瘍細胞内に特異的に取り込まれ、ミトコンドリアにてPPⅨに生合成され、PPⅨが紫外線照射によって赤色の蛍光を発光することから、がんの新しい診断法として注目されるようになりました。このALAを用いた診断治療の利点として、①ALAは水溶性であり、生体物質である。②過剰のALAは投与後1～2日以内に体内から尿中に排出され、副作用（光線過敏症）の心配がない。③ALAは腫瘍選択性が極めて高い。④従来PDT治療に用いられてきたフォトフリンなどのポルフィリン化合物に比べて血管内皮細胞への取り込みが少ない。⑤ALAは経口投与が可能である。⑥ALA投与による合併症がない。といった多くの利点が挙げられます。
　現在、最も注目されているのは脳腫瘍の術中診断です。我われは、これまでに数多くの脳腫瘍患者に対してALAを用いた術中脳腫瘍蛍光診断および腫瘍組織を摘出する方法を開発し、従来困難であった悪性脳腫瘍の術後の延命を可能にし、その機序も解明しました。
　一方、ALAはがん細胞に特異的に取り込まれ、ポルフィリンへと変換されるため、ALAの経口摂取によるがんの早期診断および術後の予防への応用も期待されます。

おわりに

　ALAから生産されるヘムには、それと結合する蛋白質（ヘム蛋白）によって多様な生理作用を持ち、生命維持に不可欠な様々な生化学的反応の根幹に関わる作用物質です。したがって、今後、新しい肥料、飼料、ヘルスケアなどの商品開発や次世代の新医療への応用など、ますます多領域での発展が期待されます。
（近藤雅雄：日本長生医学会「長生」, 4月号、pp.11-14, 2015.4を修正して掲載）